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单克隆抗体药物的发展趋势以及未来的挑战

仪器信息网 2018/01/22 17:22:23 点击 91 次
[导读] 在抗体工程药物中,肿瘤抗体药物异军突起,独占一半天下,单克隆抗体药物以其独特的作用机制及高效性,在抗恶性肿瘤的治疗中发挥了不可估量的重要作用。目前,单克隆抗体已广泛应用于肿瘤的临床治疗,本文主要从抗体药物的发展、面临的挑战以及如何解决等方面进行了详细的分析。
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  随着引领第二次生物医药产品浪潮的“单克隆抗体”的出现,抗体研发的一切正在慢慢改变。在抗体工程药物中,肿瘤抗体药物更是异军突起,独占一半天下,单克隆抗体药物以其独特的作用机制及高效性,在抗恶性肿瘤的治疗中发挥了不可估量的重要作用。目前,单克隆抗体已广泛应用于肿瘤的临床治疗,本文主要从抗体药物的发展、面临的挑战以及如何解决等方面进行了详细的分析。

  抗体药物的前世今生

  和各种重大革命性技术的发展一样,抗体的研究也是经历了漫长岁月。直到Kohler和Milstein在1975年创建了淋巴细胞的杂交瘤技术并获得了专一识别抗原位并与之特异结合的单克隆抗体,才受到了相关领域学者们的高度重视。两位科学家因此被授予1984年的诺贝尔生理学或医学奖。

  然而,由于通过杂交瘤技术制备的单克隆抗体是鼠源性的,应用于人体不可避免地引起人抗鼠抗体(HAMA)反应,限制了单克隆抗体的临床应用。

  为了克服这种缺陷,20世纪80年代中期研究者们寻求以基因工程技术对鼠源性单克隆抗体进行改造,尝试对其人源化处理。如将鼠源抗体可变区与人抗体恒定区拼接而形成嵌合抗体或将鼠抗体可变区的互补决定区(CDR区)与人的抗体的互补决定区互换构成人源化抗体等。

  以上抗体技术的建立,基本解决了抗体药物异源性的问题,促进了抗体药物的广泛应用。迄今美国FDA已经批准上市了几十种治疗性抗体药物,抗体产业增长迅猛,产生了巨大的社会效益和经济效益。目前国内外处于临床前、临床研究的各类生物技术药物中也以抗体类制品最多,其中则以抗肿瘤抗体药物最多。

  这其中除了单抗之外,新型抗体的开发也各施所长,其中包括双特异性抗体以及抗体偶联药物(ADC)。就开发热点而言,当然要数PD-1/PD-L1单抗、ADC药物、以及双特异性抗体了。目前,全球抗体药物产业已经步入了强劲发展的时代,与此同时,抗体技术的发展也面临着诸多挑战。无论是在抗体靶标和新抗体基因发现,还是在新抗体药物的研发和产品种类等方面,很多问题都亟待解决。在此,小编做了详细的总结。主要分为以下几个方面。

  筛选肿瘤治疗新靶点

  与传统的小分子药物相比,抗体的靶点数量相对要少的很多。这主要首先由于抗体本身的性质。一般来说,抗体分子的分子量较大,结构复杂,绝大多数抗体只能对位于细胞膜表面及分泌出来的分子发挥作用,而对于细胞内的分子则很难产生功效。

针对不同靶标的抗体

  目前,在已经批准的抗体药物中仅有27个靶标。其中7个靶标分别有两个或两个以上的抗体药物,共计18个。其中5个靶标(TNF、CD20、VEGF、HER2、EGFR)所对应的抗体药物多数为重磅炸弹药物,共计10个。在2014-2017新上市的抗体中,几个特殊靶点已引发重大波澜,诸如CTLA-4、PD-1/PD-L1等都成了重磅炸弹的诞生地。其中以PD-1/PD-L1为靶点的抗体作为肿瘤免疫治疗中的先锋队更是各个公司追逐的热点。

  多家国际巨头公司已在该领域做了充足的准备,包括辉瑞,安进,赛诺菲,再生元、罗氏、诺华、礼来、阿斯利康等。该靶点也必然引起新一轮的腥风血雨。但总体来说,抗体靶标十分有限,所以说,在研发的候选抗体药物中,新靶点和新适应证抗体是药物研发团队首要追求的目标;其次是老靶点的深度开发。

  降低抗体的免疫原性

  最早通过杂交瘤技术制备的鼠源性单克隆抗体,应用于人体会不可避免地引起人抗鼠抗体(HAMA)反应。随着基因工程技术的发展,研究人员开始对鼠源性单克隆抗体进行改造,尝试对其人源化处理以解决单克隆抗体的这种缺陷。可分为嵌合抗体、人源化抗体或完全人抗体。试图通过增加其可变区序列与人胚系基因的同源性来降低它们的预期免疫原性。

鼠源性到完全人源化抗体

  嵌合抗体成功的例子包括罗氏公司的抗 CD20 抗体Rituxan,其用于治疗B 淋巴瘤。它的抗淋巴瘤作用主要来自于补体作用、ADCC作用和诱导肿瘤细胞凋亡。因为人鼠嵌合抗体仅仅消除了鼠源单抗的部分异源性,未经改造的可变区的鼠源序列依然可以诱导人体产生HAMA反应,因此对鼠源抗体可变区的进一步进行人源化改造是必然趋势。

  通过研究大量小鼠抗体可变区序列,截取可变区中与抗原直接接触的序列与人抗体可变区的框架区嫁接,经过亲和力重塑,可在极大程度上保持亲本抗体的特异性和亲和力,同时在人鼠嵌合抗体的基础上进一步消除免疫原性和毒副作用。人源化抗体成功的例子包括罗氏的Herceptin,其用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌。

  不容置疑,完全人源化抗体绝对是最理想抗体,其可以达到完全避免鼠源性单抗的种种缺点。目前主要通过抗体库技术以及转基因小鼠技术等方法来进行生产。

  新型抗体药物

  抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体以及PD-1/PD-L1单抗绝对算的上是抗体圈的明星产品了。

  ADC由单克隆抗体与有治疗作用的小分子药物两部分构成,借助抗体实现化学药物对肿瘤组织的靶向递送。ADC 在血液中稳定性高,药物分子不会脱落,因而毒副作用较小,但对肿瘤细胞的抑制作用远远高于裸抗体。这种设计策略既可提高抗体药物的杀伤能力,又提高小分子化学药物的治疗窗。

双特异性抗体

  传统抗体药物通过封闭单一信号通路抑制肿瘤生长,临床上易出现抗体药物的耐药性。所以双特异性抗体(BsAb)应运而生,其通过基因工程手段将两个分别靶向不同抗原的抗体片段组合在一起,具有两种抗原结合位点,可以发挥协同作用,进而提高治疗效果。这种结构设计能有效地改善抗体药物在体内的药物代谢动力学过程,增强临床治疗效果。然而,设计出疗效好、稳定性高且利于生产的BsAb仍需深入研究。

  除了ADC和BsAb之外,肿瘤免疫治疗抗体药物也是火的不行。近几年,针对免疫检验点的PD-1/PD-L1单抗治疗不断在癌症治疗中取得突破性进展,尤其在黑色素瘤、肺癌、肾癌及膀胱癌等多种肿瘤的治疗中显示出很好的疗效,初步实现了利用免疫方法治疗肿瘤的梦想。

  抗体组技术和抗体组药物

  抗体组技术是在基因组学和蛋白组学基础上,结合杂交瘤技术及基因工程抗体技术,经过抗体靶标高通量筛选、建立大规模抗体库,最终走向应用。相比传统的单克隆抗体技术相比,抗体库技术,具有库容量大、可筛选种类多、更易获得针对特定抗原表位的高活性单克隆抗体等无以替代的优势。同时抗体库技术在筛选过程中,更为省时、省力、高效、经济。

抗体库技术

  目前抗体库根据其宿主免疫状态来说,主要分为天然库和免疫库两大类。天然库从理论上来说可以筛选获得可与任何抗原特异结合的的抗体,同时人抗体库可以直接产生全人的抗体V区基因,避免了后续的繁琐的人源化过程,但这些天然抗体基因缺乏体内的重排与突变过程,因而很难获得高亲和的抗体,所筛选的抗体往往需要进一步的亲和力成熟改造,而且同时筛选背景较高,针对特定抗原的抗体丰度低。

  相比较而言,免疫库中则含有大量针对该特定抗原的抗体,其筛选背景大大降低,并且这些抗体基因经过在宿主体内的成熟过程,往往具理想的亲和力。

  小鼠目前依然是最容易进行免疫和其后续进行基因工程操作的动物品种,然而通过小鼠抗体库获得的依然是鼠抗体V区基因,想使其安全用于临床,还必须进行后续的人源化改造。近两年发展的全人抗体的转基因小鼠技术,使得我们可以通过转有全套人抗体基因的转基因小鼠来制备人的免疫抗体库,并从中直接筛选具有治疗价值全人的抗体V区基因,无需人源化的改造。

  国内抗体药物产业如何突破瓶颈

  在全球抗体药物产业强劲发展的浪潮中,国内抗体药物产业也已经实现了从基础研究到产业化的跨越,抗体的产品逐渐增多,市场逐渐扩大。尽管我国抗体药物产业近年来发展迅速,但国产抗体药物的技术水平及市场占有率与国际先进水平仍有较大差距。

  中国抗体药物上市以及原始创新产品开发都面临着严重不足的问题。无论是已上市销售的还是正在注册研究的抗体药物,国内企业在抗体靶标和新抗体基因发现、新抗体药物创制、产品种类等诸多方面都亟待提升。

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  要实现抗体药物产业发展的突破,应该结合抗体药物相关的产学研医用现状资源禀赋及医疗服务的需求,选定未来重点发展领域及其对应的产品方向,重点支持和引导相关领域目标性抗体药物产品的开发。加强研发平台建设、提升抗体药物自主研发、CRO、CMO及产业化水平,达到与欧美先进国家同步,打破国外医药巨头对我国抗体药物的市场垄断,增强我国在国际抗体药物领域的综合竞争优势。

[来源:医谷]
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编辑:仝令坤
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